Obakulakton artrit modelli sıçanlarda eklem şişliğini azalttı

Higher Education Press'in 21 Ekim tarihli ve ScienceDaily tarafından 22 Ekim'de yayımlanan araştırma bültenine göre obakulakton, üç farklı doz düzeyinde uygulandığı sıçanlarda 21 gün boyunca eklem şişliğini ve inflamatuar belirteçleri azalttı.

Kanıt düzeyi: Erken (küçük, hayvan, hücre veya ön baskı çalışması). Romatoid artrit dünya genelinde insanların yaklaşık %1'ini etkilediği için bu sonuç önem taşıyor; ancak bileşik hastalar üzerinde değil, sıçanlarda ve laboratuvar hücrelerinde test edildi.

Bültene göre bulgular _Engineering_ dergisinde yayımlandı. Obakulakton veya OL, bir tür ağaç kabuğu olan _Phellodendri cortex_'ten elde edilen, birbirine bağlı dört halka yapısına sahip bitkisel bir kimyasal olan doğal bir tetrasiklik triterpenoiddir.

Araştırmacılar, romatoid artritin bazı özelliklerini taklit eden bir sıçan modeli oluşturmak için güçlü bir inflamatuar yanıtı tetikleyen tam Freund adjuvanı kullandı. Bültene göre, obakulakton ile tedavi edilen sıçanlarda eklem şişliği azaldı ve eklem dokusu normale daha yakın bir görünüme kavuştu.

Çalışmada ayrıca bir eklemi çevreleyen ince doku olan sinoviyumda ve romatoid artritte hasar görebilen kıkırdakta meydana gelen değişiklikler bildirildi. Bültene göre, iki bağışıklık sistemi organı olan timus ve dalak da hastalıkla ilişkili değişikliklerde düzelme gösterdi.

Bağışıklıkla ilgili bulgular kapsamlıydı ancak klinik öncesi nitelikteydi. Obakulakton, eklem dokusundaki CD3+ T hücrelerini ve CD68+ makrofajları azalttı; makrofajları inflamasyonu artıran M1 durumundan inflamasyonu çözen M2 durumuna yönlendirdi ve otoimmün inflamasyonla ilişkili olan CD4+ T hücrelerinin Th17 hücrelerine dönüşümünü baskıladı.

Bültene göre kan ölçümleri de aynı doğrultuda seyretti. Bileşik; IL-1β, IL-6, IL-17 ve TNF-α dahil olmak üzere bağışıklık sinyali veren proteinler olan inflamatuar sitokinleri azalttı. Ayrıca romatoid faktör, anti-siklik sitrüline peptid antikorları, C-reaktif protein ve matriks metalloproteinaz-3 düzeylerini düşürdü; daha yüksek doz seviyelerinde daha büyük azalmalar görüldü.

Öne sürülen mekanizma yağ asidi metabolizmasına odaklanıyor. Metabolomik, MALDI kütle spektrometrisi görüntüleme ve proteomik yöntemlerini kullanan araştırmacılar, obakulaktonun araşidonik asit, linoleik asit ve α-linolenik asit dahil doymamış yağ asitlerindeki anormalliklerin düzeltilmesine yardımcı olduğunu bildirdi.

Ek hücre deneylerinde, eklem zarının korunmasına yardımcı olan ancak hastalık sırasında inflamatuar hale gelip dokuya zarar verebilen hücreler olan romatoid artrit sinoviyal fibroblastları kullanıldı. Bültene göre obakulakton, bu hücrelerin büyümesini yavaşlattı, sitokin üretimini azalttı ve istenmeyen veya hasarlı hücrelerin kontrollü şekilde yok edilmesi olan apoptozu teşvik etti.

Araştırmacılar, doğrudan bir moleküler hedef olarak açil koenzim A tiyoesteraz 1'i (ACOT1) belirledi. Bağlanma testlerinde mikroskobik termoferez ile (6.18 ± 0.26) μmol·L⁻¹ ve yüzey plazmon rezonansı ile (6.34 ± 0.38) μmol·L⁻¹ ayrışma sabitleri elde edildi. Ayrışma sabiti iki molekül arasındaki bağlanma gücünü tanımlar ve daha düşük değerler genellikle daha güçlü bir bağlanmaya işaret eder.

Bültende, obakulaktonun proteinleri imha edilmek üzere işaretleyen hücre sistemi olan ubikitil-proteazom yolu aracılığıyla ACOT1 yıkımını teşvik ettiği belirtildi. Bu durum, daha düşük stearoil-KoA desatüraz-1 aktivitesi ve hücre sağkalımı, büyümesi ile inflamatuar yanıtların kontrolüne yardımcı olan JAK-STAT ve PI3K-AKT yolakları üzerinden sinyal iletiminin azalması ile ilişkilendirildi.

Çalışma, obakulaktonun romatoid artritli insanlar için güvenli veya etkili olduğunu gösteremez. Bülten; sıçan sayısını, mutlak etki büyüklüklerini, insan dozu bilgilerini, fon ayrıntılarını veya beyan edilen çıkar çatışmalarını sunmadı. Hayvan modelleri ve izole hücreler biyolojik hedefleri belirleyebilir, ancak genellikle klinik faydayı öngörmede yetersiz kalır.

Bulgu, romatoid artritle yaşayan yetişkinler veya çocuklar için değil, tam Freund adjuvanı sıçan modeli ve romatoid artrit sinoviyal fibroblastları için geçerlidir. Bültende belirtilen bir sonraki adım, bileşiğin insanlar için güvenli ve etkili bir şekilde geliştirilip geliştirilemeyeceğini belirlemeye yönelik ek araştırmalardır.

Kaynak: araştırma bülteni, Higher Education Press aracılığıyla ScienceDaily, 22 Ekim.

Atlas360 sağlık araştırmalarını aktarır, tıbbi tavsiye vermez.